2: Цели: Изучить этиологию и патогенез наследственных заболеваний Ознакомиться с методами диагностики, профилактики и лечения наследственных заболеваний
3: План: Генотип и фенотип. Наследственные и врожденные болезни. Фенокопии. Методы определения наследственной природы болезней. Причины наследственных болезней. Патогенез наследственных болезней. Классификация наследственных форм патологии.
4: Свойство клеток и организмов передавать свои анатомо-физиологические признаки (особенности) потомкам называют наследственностью. Передача осуществляется с помощью генов-материальных единиц наследственности. Гены участки молекулы ДНК. Они состоят из кодонов. Каждый кодон представляет собой группу из 3 нуклидов и, следовательно, является нуклеотидным триплетом. Каждый кодон кодирует информацию о структуре аминокислоты и местоположении ее в белковой молекуле. Гены собираются в блоки, а последние в ДНКнити, которые образуют хромосому. Общее число хромосом у человека в соматической клетке 46 (23 пары), в гамете 23. Хромосомы с 1-й по 22-10 пару называются аутосомами, а 23-я пара половыми.
5: Функции генов Гены условно подразделяются по виду их функции на цистроны (структурные гены), операторы и регуляторы. Цистрон-это ген, хранящий информацию о структуре белковой молекулы. Ген - оператор управляет активностью нескольких генов. цистронов и располагается непосредственно возле них. Комплекс из гена-оператора и группы структурных генов, им управляемых, образует о пер о н. Ген –регулятор регулирует активность оперона с помощью специального вещества репрессора. Репрессор, воздействуя на ген-оператор, ингибирует его и благодаря этому снижает активность связанных с ним цистронов. По степени активности гены делятся на доминантные и рецессивные. Доминантные гены проявляют свою активность в паре с любым другим геном. Рецессивные гены проявляют ее только в идентичной (Гомозиготной паре).
6: Совокупность всех генов, следовательно, и генетических признаков, называют генотипом. Совокупность проявившихся признаков организма в результате взаимодействия генотипа с окружающей средой называют фенотипом
7: Наследственные и врожденные болезни: Наследственная болезнь- это нарушение жизнедеятельности организма. Они и передается от родителей потомкам (не передаются потомкам так называемые летальные, сублетальные и гипогенитальные наследственные болезни). Не передаются перечисленные наследственные патологии от родителей. С наследственными болезнями сходны по клиническим проявлениям врожденные или приобретенные в раннем детском возрасте болезни фенокопии, отличительный признак врожденных болезней появление их к моменту врождения.
8: Примера наследственных болезней и фенокопии являются следующие: Гаргоилизм характеризуется накоплением избыточных количеств ганглиозидов в тканях органов. У больных отмечается карликовый рост, большая уродливая голова, наличие катаракты, глухота, кифоз. Наследование рецессивное, аутосомное или сцепленное с Х – хромосомой.
9: Гипотиреоз. Наследуется как аутосомный рецессивный признак, встречается как фенокопия в районах, где питьевая вода бедна йодом. Ранняя глухота. Наследуется как рецессивный или доминантный признак, встречается как фенокопия у детей, рожденных женщинами, переболевшими вовремя беременности краснухой. Катаракта. Наследуется как доминантный аутосомный признак, встречается, так же как фенокопия, у детей, рожденных женщинами, которые во время беременности облучались или болели краснухой.
10: МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПРИРОДЫ БОЛЕЗНЕЙ Клинико-генеалогический метод заключается в составлении родословной записи с последующим анализом проявления признака, характерного для конкретной наследственной болезни на протяжении возможно большего числа поколений родственников пациента.
11: МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПРИРОДЫ БОЛЕЗНЕЙ Близнецовый метод состоит в сопоставлении внутри парной конкордантности (идентичности) одно- и двуяйцевых близнецов, живущих в разных и в одинаковых условиях, по анализируемому патологическому признаку. В среднем на каждые 100 одноплодных родов приходятся одни близнецовые (многоплодные); при этом однояйцевые близнецы рождаются реже, чем двуяйцевые, примерно в 3-4 раза.
12: МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПРИРОДЫ БОЛЕЗНЕЙ Популяционно-статистический метод заключается в составлении родословных среди большой группы населения, в пределах области или целой страны, в исследовании генетических изолятов. Изолят это группа людей, от 500 человек до нескольких тысяч, живущая изолированно от всего остального населения страны. Генетический изолят характеризуется тем, что браки заключаются только в его пределах, с высокой частотой эндогамных браков. Это ведет в конце концов к генной изоляции от остального народа страны. В результате происходит передача аномальных рецессивных генов из гетерозиготных в гомозиготные пары, что сопровождается увеличением числа наследственных болезней.
13: МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПРИРОДЫ БОЛЕЗНЕЙ Цитогенетический метод состоит в микроскопическом исследовании структуры и числа хромосом клеток(лейкоцитов, эпителия и др. ). Изменение структуры и числа хромосом (хромосомные аберрации) является признаком наследственной при роды болезни.
14: МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПРИРОДЫ БОЛЕЗНЕЙ Биохимический и иммунологический методы заключаются в исследовании биохимических признаков, заведомо специфичных для определенных наследственных болезней. Так, например, для диагностики фенилпировиноградной олигофрении в моче определяют фенилпировиноградную кислоту; для диагностики серповидно-клеточной анемии (S-гемоглобиноза) исследуют наличие в крови S-гемоглобина; для выявления иммунодефицитных состояний определяют содержание различных антител и популяций лимфоцитов.
15: ПРИЧИНЫ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ Причинные факторы, вызывающие наследственные болезни, называют мутагенами, так как они реализуют свое действие посредством мутаций.
16: ПРИЧИНЫ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ Мутагены делятся на виды: по происхождению на экзогенные и эндогенные; по природе на химические и физические. К экзогенным химическим мутагенам относится ряд пестицидов (гербициды, фунгициды, инсекциды), промышленных соединений (формальдегид, ацетальдегид, уретан, хлорпрен, эпоксиды, бензоли др. ); пищевых добавок (цикламаты, ароматические углеводороды, тартразон), некоторые лекарственные вещества (цитостатики - циклофосфамид, митомицин С, 5-фторурацил; акрихин; ртутные соединения, кофеин, мышьяк и др. ). К экзогенным физическим мутагенам относятся все виды ионизирующей радиации (а, р, у, рентгеновские лучи, поток нейтронов), а также ультрафиолетовые лучи. К эндогенным химическим мутагенам относятся некоторые метаболиты, образующиеся в процессе обмена веществ (перекись водорода, липидные перекиси) и свободные радикалы - оксигенные, гидроксильные, липидные и др. К эндогенным физическим мутагенам относится эндогенная ионизирующая радиация, обусловленная наличием в составе тканей радиоактивных элементов: 4ОК, 14С, радона и др.
17: Патогенез наследственных болезней Мутация – начальное звено патогенеза. Под мутацией понимают изменение структуры гена, хромосомы или их числа. Мутации подразделяются по причине возникновения на спонтанные и индуцированные; По «масштабу» изменений генетического материала делятся на генные, хромосомные, геномные; По механизму изменения генетического материала делятся на делеции, транслокации , инверсии.
18: Наследственные болезни с изменением структуры и числа хромосом Болезнь Дауна. Встречается у мужчин и у женщин. Как правило (в 95 случаев), она характеризуется трисомией по 21-й паре аутосом. В части случаев (около4 ) отмечается транслокация лишней хромосомы в 21-йпаре в 14-ю или 22-ю. Признаками болезни являются низкий рост, иногда карликовый, резко выраженная умственная отсталость (вплоть до идиотизма), полуоткрытый рот с толстым «географическим» ( «изрезанным») языком, узкие глазные щели, плоское лицо с выступающими скуловыми дугами. Кроме того, для больных характерны кожная складка поперек всей ладони, пятна на радужной оболочке, предрасположенность к лимфолейкозу, как правило, бесплодие. Однако описаны женщины с болезнью Дауна, рожавшие детей, часть из которых также страдали болезнью Дауна. Болезнь Дауна отмечается у 0,15 всех рождающихся детей; частота его повышается с увеличением возраста рожающих женщин. Так, например, среди новорожденных, матери которых были в возрасте 39 лет, частота болезни Дауна в 100 раз больше (0,33 ), чем среди новорожденных, матери которых были в возрасте до 19 лет (0,03 ).
19: Наследственные болезни с изменением структуры и числа хромосом Трисомия по 22-й паре хромосом характеризуется резкой близорукостью, субнормальным интеллектом, агрессивностью и др. Трисомия по 18-й паре хромосом проявляется резким умственным недоразвитием ,аномальной гибкостью суставов фаланг, выступающим затылком и др. Для трисомии по 13-й паре характерны резкая психическая отсталость, судороги, глухота, полидактилия, волчья пасть, заячья губа и др. Частота рождения детей с трисомией по 1З-й паре 0,007 , а с трисомией по 18й паре - 0,02 . Выявлено, что чем крупнее хромосома, тем более значимые отклонения от нормы возникают при их аномалиях: аномалии числа (моно- и трисомии) крупных хромосом 13-й, 1S-й и 18-й пар приводят к уродствам, несовместимым с жизнью.
20: Наследственные болезни с изменением структуры и числа хромосом Синдром Шерешевского - Тернера. Встречается у женщин возникает при слиянии патологической женской гаметы, лишенной Х-хромосомы, с нормальной мужской гаметой, имеющей Х-хромосому, или при слиянии нормальной женской гаметы, содержащей одну Х-хромосому, с патологической мужской, лишенной половых хромосом. Кариотип у больных с синдромом Шрешевского Тернера характеризуется наличием одной Х-хромосомы вместо двух; все аутосомы с 1-й по 22-юпару без отклонений от нормы. Половой хроматин (тельце Барра) отсутствует. рольные низкорослые. Половые органы у них недоразвиты, яичники гипоплазированы или отсутствуют, поэтому эти больные не оставляют потомства. Характерна также кожная складка на шее. Эти больные умственно отсталые. В редких случаях вместо яичников обнаруживаются яички; тогда можно предполагать дополнительное наличие фрагмента У-хромосомы.
21: Наследственные болезни с изменением структуры и числа хромосом Синдром Клайнфелтера. Хромосомная болезнь мужчин. Возникает при слиянии патологической женскойг аметы, содержащей две Х-хромосомы, с нормальной мужской гаметой с У -хромосомой или при слиянии нормальной женской гаметы, содержащей одну Х-хромосому, с патологической мужской гаметой с ХУ -хромосомами. Поэтому кариотип у больных с синдромом Клайнфелтера характеризуется наличием трех половых хромосом: двух Х-хромосом и одной У-хромосомы. Все аутосомы с 1-й по 22-ю пару без отклонений от нормы. У больных мужчин содержится тельце Барра (половой хроматин). Для больных характерны высокий рост, евнухоидное телосложение, азооспермия (отсутствие сперматозоидов), бесплодие, умственная отсталость. Описан так называемый синдром сверхклайнфелтера, в кариотипе которого содержались три Х-хромосомы и одна У-хромосома, два тельца Барра; отмечались женоподобное телосложение и идиотия. Возникает синдром «сверхклайнфелтера» при слиянии двух патологических гамет: женской с ХХ-хромосомами и мужской с ХУ -хромосомами.
22: Наследственные болезни с изменением структуры и числа хромосом Синдром трисомии Х. Встречается только у женщин. В кариотипе имеется лишняя Х-хромосома (вместо двух их содержится три, отсюда название трисомия Х). Вместо одного тельца Барра имеется два. У больных с трисомией Х отмечаются гипоплазия яичников, матки, бесплодие и умственная отсталость. Однако нередко у женщин с трисомией Х nеречисленные проявления отсутствуют.
23: Классификация наследственных форм патологии Наследственные формы патологии можно разделить по следующим признакам: По виду клеток, в которых возникают мутации и аномальные гены: гаметические и соматоклеточные (соматические). Примеры гаметных болезней. Примерами болезней , возникших в результате соматоклеточных мутаций, являются различные опухоли. Соматоклеточные наследственные болезни, как правило, не передаются от родителей потомкам. По клиническим проявлениям: предрасположения к болезням (повышеннаяч увствительность к антималярийному препарату примахину, наследование доминантное, сцепленное с Х-хромосомой); собственно болезни; особая форма болезней - уродства. Примеры: синдактилия (сросшиеся перепонкой пальцы), полидактилия (многопалость), брахидактилия (короткопалость), арахнодактилия (паукообразные пальцы); все наследуются по доминантному аутосомному типу.
24: Классификация наследственных форм патологии По типу наследования и виду аномального гена: Доминантные (аутосомные или сцепленные с Х-хромосомой); рецессивные (аутосомные или сцепленные с Х-хромосомой); полудоминантные. Доминантный аутосомный тип наследования характеризуется проявлением болезни у гомозиготных и гетерозиготных организмов. Доминантное наследование, сцепленное с Х-хромосомой, характеризуется выявлением болезни у лиц мужского и женского пола, но тяжелее болезнь протекает у мужчин. При рецессивном аутосомном типе наследования болезнь проявляется только у гомозигот . При полудоминантном - у гомо- и гетерозигот, но тяжелее у гомозигот. При рецессивном, сцепленном с Х-хромосомой, наследовании болезнь выявляется, как правило, у лиц мужского пола.
